H7N9是禽流感的一种亚型。流感病毒颗粒外腊由两型表面糖蛋白覆盖,一型为H为血细胞凝集素,另一型为N为神经氨酸酶,又叫唾液酸酶,可以水解唾液酸使病毒进入呼吸道细胞复制它的后代,残害比它大亿万倍的禽畜和人类的生命。H又分15个亚型,N分9个亚型。所有人类的流感病毒都可以引起禽类流感,但不是所有的禽流感病毒都可以引起人类流感,禽流感病毒中,H5、H7、H9可以传染给人,其中H5为高致病性。依据流感病毒特征可分为HxNx共135种亚型,H7N9亚型禽流感病毒是其中的一种,既往仅在禽间发现,未发现过人的感染情况。这个病毒的生物学特点、致病力、传播力,还没有依据进行分析判断。
血细胞凝集素(即H)是发热的病因,治疗药物是抗血凝剂,目前世界公认的抗血凝剂是病毒唑,但是它在治疗H5N1禽流感方面无能为力,目前它对H7N9新禽流感也是捉襟见肘。
目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物,其通用名称为磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)。奥司他韦(Oseltamivir)于1999年在瑞士上市,2001年10月在我国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药,并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用,因而是目前治疗流感的最常用药物之一,也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。
奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶迅速催化转化为其活性代谢物奥司他韦羧酸,奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似,能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶(NA,neu-raminidase,也有称作神经氨酸苷酶)的活动位点结合,因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂(NAIs),它主要通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放,从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
也就是前面所说的奥司他韦的磷酸盐,化学物质登记号CASRN为204255-11-8。达菲于1999年被美国FDA批准上市,在中国已于2004年7月上市。从药物经济学的角度来看,使用达菲的药品费用并不算低,每天服用两次,每次75mg,药品零售价相当于每天60元,5天一个疗程相当于300元左右。
美国食品和药品管理局(FDA)去年11月曾警告说,“达菲”可能会在患者,特别是儿童中引起精神错乱和幻觉等严重的副作用,甚至造成死亡。该局提议对美国境内的“达菲”的说明书进行修改,并建议医生和父母们仔细阅读说明书,对服药后的患者也要进行密切观察。
“达菲”是通过抑制病毒的复制而起到治疗流感作用的,如果人体没有感染病毒,吃了“达菲”也是没有任何作用的。也就是说,“达菲”是在体内存在病毒的前提下起到杀灭病毒的作用,它不可能抵抗病毒侵入人体。
药理毒理
磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体,其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。
药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长,在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放,从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
在Ⅲ期临床试验中,病人从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗,不超过60小时。这种治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间,最多时减少45小时。与安慰剂对照,确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严重程度减轻大约40%。更重要的是,磷酸奥司他韦减少那些与抗生素治疗流感受相关的并发症的发生率,在健康年轻成年人群减少50%,老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。奥司他韦在那些没有其他健康问题的患者上表现出来的疗效非常弱。从另外的角度来说,当我们治疗至少100个,甚至是1000个有流感症状患者时,我们可能只能预防一例肺炎的发生。[3]
药代动力学
吸收
口服给药后,奥司他韦很容易被胃肠道吸收,大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体循环。同活性代谢物相比,药物前体的暴露小于5%。药物前体和其代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例,并且不受进食影响。(见用法用量)
活性代性产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计(大约3%)。
代谢
磷酸奥司他韦大部分被位于肝脏和肠道的酯酶转化为活性代谢产物。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素同工酶的底物或抑制剂。所以不大可能因为对这些酶的竞争抑制而引发药物间相互作用。(见药物相互作用)
国产的“达菲”药物
吸收的奥司他韦主要(>90%)通过转化为活性代谢产物而清除。活性代谢产物不再被进一步代谢,而是由尿排泄。在大多数受试者,活性代谢产物的达峰血浆浓度以半衰期6~10小时降低。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率(18.8L/h)超过肾小球滤过率(7.5L/h ),表明除了肾小球滤过外,还有肾小管排泄这一途径。口服经放射性物质标记过的药物后,只有不超过20%的剂量由粪便排泄。
药品用量
达菲用量为每次1粒,每日2次,共5天,在甲流初期使用。达菲儿童用量和达菲小儿用量还不确定,因为达菲对儿童患者的安全性和疗效研究的数据尚未完全建立。
国产达菲即磷酸奥司他韦胶囊用量为:磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克,每日2次,共5天,同样是在流感症状开始的第一天或第二天(理想状态为36小时内)就应开始治疗。
国产达菲儿童用量要根据体重来核算,推荐剂量都是服用5天,对于体重小于15千克的宝宝,达菲小儿用量为30毫克,每日2次;体重在15-23千克之间的宝宝,达菲小儿用量为45毫克,每日2次;体重在23-40千克之间的儿童,达菲儿童用量为60毫克,每日2次;体重大于40千克的儿童,达菲儿童用量为75毫克,每日2次。
不良反应
内容介绍
在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出,奥司他韦(达菲)主要的不良反应显示为消化道的不适,包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等,其次是呼吸系统的不良反应,包括支气管炎、咳嗽等,此外还有中枢神经系统的不良反应,如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。
在2004年1月,FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯,声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全,奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高,形成潜在的安全问题。
相关报道
2005年有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应,此后日本先后报道数十例此类不良反应,此后世界各地媒体纷纷转载报道,引起公众关注。2005年11月FDA就这一反应作出报告,认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常,日本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。
药物价格
市面上主要有罗氏生产的达菲和国产达菲即磷酸奥司他韦胶囊两种。罗氏生产的达菲价格昂贵,市场上达菲价格一般在276元到300元一盒,每一盒10粒,为一个疗程。
相比达菲价格,国产达菲价格可谓是平民化!国产达菲即磷酸奥司他韦胶囊已在部分药店开始销售,专家钟南山指出:出现甲流症状一定要尽早使用达菲。国产达菲价格为市场价每盒198元,而且在药店购买需要预订。
注意事项
副作用调查
”厚生劳动省称,医药公司报告说,截止到去年11月,已有54名服用“达菲”的人在日本死亡。
美国食品和药品管理局(FDA)去年11月曾警告说,“达菲”可能会在患者,特别是儿童中引起精神错乱和幻觉等严重的副作用,甚至造成死亡。该局提议对美国境内的“达菲”的说明书进行修改,并建议医生和父母们仔细阅读说明书,对服药后的患者也要进行密切观察。
但生产该药的瑞士罗氏制药公司说,因“达菲”副作用而导致的死亡率并不高于流感受害者的死亡率。
“达菲”是通过抑制病毒的复制而起到治疗流感作用的,如果人体没有感染病毒,吃了“达菲”也是没有任何作用的。也就是说,“达菲”是在体内存在病毒的前提下起到杀灭病毒的作用,它不可能抵抗病毒侵入人体。
因此,市民千万别把“达菲”作为防流感的常用药,作为普通市民,不需要自行在家中储备“达菲”。
【适应症】
磷酸奥司他韦为抗病毒药,用于治疗流行性感冒。 如今用来治疗甲型H1N1了。
孕妇相关
最新的新闻显示,甲流死亡病例中13.7%为孕妇。关于孕妇是否可以服用达菲,国产达菲说明书上是这样说的:“对于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据,因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。”
原料问题
达菲的主要原料——莽草酸,90%来自中国内地。罗氏声称放宽生产许可,中国内地企业积极要求和罗氏合作,进行本土化生产达菲或研究生产类达菲的热闹声中。 然而,西安第一家生产莽草酸的企业——陕西惠科植物开发有限公司已经停止生产莽草酸,原因很简单:买不到可以提取莽草酸的原料——八角。此外,西安泰华天然生物制药有限公司、西安天一生物有限公司、西安富捷药业有限公司等提炼企业的莽草酸生产线也都停止运转。
达菲被认为是迄今为止对禽流感最有疗效的药物后,全球对达菲的市场需求膨胀,达菲的主要原料莽草酸一下子成了抢手货,价格上涨几倍。据了解,由于莽草酸以往主要用于制造治疗肿瘤、消炎等药品,市场需求不大,从事莽草酸提炼的企业也屈指可数,主要集中在西安,公司规模一般不大,而且,莽草酸几乎在每家公司的产品结构中都算次产品,不处于主导地位。最近流行的甲型H1N1流感,感染早期用达菲(Oseltamivir)有效。对于临床确诊病例,达菲使用剂量为75mg bid。
应对流感
2013年4月,从北京市疾控中心获悉,针对上海和安徽报告的H7N9型禽流感死亡病例,北京市已启动全市医疗机构的防控部署工作,在将H7N9病毒纳入本市流感和不明原因肺炎两大监测体系的同时,要求各医院加强应急值守,并储备相关疫情用品,一旦发现可疑病例需及时上报。
另一方面,将在对疑似病例进行及时救治的同时(因卫生部发布称H7N9病毒对达菲敏感,因此初步确定为使用达菲的抗病毒治疗),寻找与其密切接触者,并进行一定时间的隔离观察,在确定其未被感染后才解除隔离。
但生产该药的瑞士罗氏制药公司说,因“达菲”副作用而导致的死亡率并不高于流感受害者的死亡率。就是这样一种达菲然何成为“目前治疗流感的最常用药物之一,也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一”,回答很简单:“山中无老虎猴子称大王”。大家看看中国的《解毒灭微药酒》是怎样对付血细胞凝集素H和神经氨酸酶N的吧!
国家流感中心做的实验证实,《解毒灭微药酒》的抗血凝作用等于病毒唑的40`80倍,口服药酒20ml,20分钟完全退热,无病的体温正常的人服用后体温也会降低,血脂稠的人可以降低0.5~1.5℃.
中国农业科学园哈尔滨兽医所证实,禽流感鸡与健康鸡同笼喂养,采用鸡舍喷洒药酒消毒,饮水中加3%、饲料中加5%药酒,健康鸡的预防效果100%,喉管与泄殖器查不到H5N1病毒。
用解毒灭微药酒治疗非典,雾化吸入药酒后呼吸恢复正常,呼吸正常,三天痊愈出院。没有毒副作用。
2013.04.05